Schematische Darstellung der antikarzinogenen Wirkung von Lotus-Alkaloiden

Nelumbo nucifera (heilige Lotus) enthält verschiedene bioaktive Alkaloide – insbesondere das aporphine Nuciferin sowie die bisbenzylisochinolinen Neferin (Neferine) und Liensinin (Liensinine) – die in zahlreichen Studien antiproliferative Effekte auf Krebszellen zeigten.

Chemische Strukturen von Nuciferin, Neferin und Liensinin

• Nuciferin: Strukturformel von Nuciferin. Nuciferin ist ein aporphines Alkaloid aus der Lotus-Pflanze (Nelumbo nucifera). Es wurde in Blättern und Samen nachgewiesen und besitzt vielfältige pharmakologische Eigenschaften, darunter antivirale und antitumorale Aktivität pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. In Brustkrebszellen (MDA-MB-231, MCF-7) hemmt Nuciferin das Zellwachstum, indem es Apoptose induziert und die Zellproliferation über Zellzyklusarrest einschränkt pubmed.ncbi.nlm.nih.gov.
• Neferin: Strukturformel von Neferin (Bisbenzylisochinolin). Neferin (auch Neferine genannt) ist ein Bisbenzylisochinolin-Alkaloid aus den Keimlingen der Lotussamen. Es hemmt nachweislich das Wachstum verschiedener Tumorzellen, u.a. von Leberkrebs– (Hepatom), Brustkrebs– und Lungenkrebszellen spandidos-publications.com. Studien zeigen, dass Neferin in diesen Zellen programmierten Zelltod (Apoptose) auslöst und den Zellzyklus in der G2/M-Phase anhält spandidos-publications.com.
• Liensinin: Strukturformel von Liensinin (Bisbenzylisochinolin). Liensinin ist ein weiteres Hauptalkaloid der Lotussamen. In humanen Brustkrebszellen zeigt Liensinin ähnlich wie Nuciferin antiproliferative Effekte durch Induktion von Apoptose und Zellzyklusarrest pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Auffällig ist, dass Liensinin in direktem Vergleich eine noch stärkere Hemmung von Zellmigration und -invasion bewirkt als Nuciferin pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Liensinin erwies sich in einem Mausmodell zudem als wirksam gegen osteolytische Knochenmetastasen und damit verbundene Knochenzerstörung pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Insgesamt zeigte Liensinin im Brustkrebsmodell potentere antitumorale Wirkungen als Nuciferin pubmed.ncbi.nlm.nih.gov.

Wirkmechanismen auf Tumorzellen

Lotus-Alkaloide bekämpfen Tumorzellen über mehrere komplementäre Wirkmechanismen:

• Induktion von Apoptose: Alle drei Alkaloide lösen in verschiedenen Tumorzelltypen den programmierten Zelltod aus. Dies ist belegt durch die Aktivierung pro-apoptotischer Marker (erhöhtes Bax/Bcl-2-Verhältnis, Caspase-3-Aktivierung, PARP-Spaltung) unter Liensinin und Nuciferin pubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Nuciferin vermindert z.B. in Lungenkrebszellen das Verhältnis Bcl-2/Bax, was seinen pro-apoptotischen Effekt erklärt pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Auch Neferin-induzierte Apoptose wurde beobachtet, teils vermittelt durch oxidativen Stress (ROS) und Aktivierung stressassoziierter Signalwege spandidos-publications.com.
• Zellzyklus-Arrest (G2/M-Stopp): Nuciferin und Neferin können Tumorzellen an der Teilung hindern, indem sie den Zellzyklus in der G2/M-Phase blockieren. So wurde für Neferin gezeigt, dass es in Speiseröhrenkarzinom-Zellen einen Arrest in G2/M hervorruft und damit die Zellproliferation anhält spandidos-publications.com. Entsprechend steigt der Anteil von Zellen in der G2/M-Phase signifikant an. Ähnliche Beobachtungen gibt es für Nuciferin, das in verschiedenen Krebszellen (z.B. Leberkrebs) einen Zellzyklusstopp bewirkt pubmed.ncbi.nlm.nih.govfrontiersin.org. Durch den Arrest in G2/M bleibt den Zellen Zeit für DNA-Schäden, was zur Einleitung der Apoptose beiträgt.
• Hemmung der PI3K/Akt-Signalkaskade: Eine Überaktivierung des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs fördert Wachstum und Überleben von Krebszellen. Neferin erwies sich in Lungenkrebszellen (A549) als Inhibitor dieses Signalwegs – es unterdrückte die Aktivierung von PI3K/Akt und nachgeschaltet mTOR pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Dadurch wurden pro-survivale Signale abgewürgt und alternative Todessignale (z.B. Autophagie und Apoptose) aktiviert. Neferin-induzierte Autophagie in A549-Zellen war ausdrücklich abhängig von der Hemmung des PI3K/Akt/mTOR-Wegs pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Auch in anderen Modellen wird eine Beteiligung des Akt-Signalwegs an den Effekten der Lotus-Alkaloide diskutiert (z.B. Nuciferin senkt p-Akt in Gliomzellen, was zur Verminderung von Slug und Invasion führt pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
• Hemmung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs: Eine aberrante Aktivierung der Wnt/β-Catenin-Kaskade trägt zu Tumorwachstum und -progression bei. Nuciferin konnte in einem NSCLC-Lungenkrebsmodell den durch Nikotin stimulierten Wnt/β-Catenin-Weg deutlich unterdrücken pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Unter Nuciferin-Behandlung sank die β-Catenin-Aktivität und die Stabilisierung des Wnt-Antagonisten Axin wurde gefördert pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Konsequenterweise waren β-Catenin-abhängige Zielgene (z.B. c-myc, Cyclin D1, VEGF-A) herunterreguliert pubmed.ncbi.nlm.nih.gov, was das Tumorwachstum bremst. Dieser Mechanismus trug wesentlich dazu bei, dass Nuciferin das Wachstum von Lungenkarzinomzellen (insbesondere unter Nikotin-Einfluss) hemmen konnte pubmed.ncbi.nlm.nih.gov.
• Modulation von MAPK-Signalwegen: Lotus-Alkaloide beeinflussen auch MAP-Kinase-Wege, die Zellschicksale steuern. Beispielsweise führt Neferin zu einer Aktivierung der JNK-Kinase (c-Jun-N-terminale Kinase, eine Stress-MAPK), was mit erhöhter ROS-Produktion einhergeht und Apoptose begünstigt spandidos-publications.com. Die Zugabe von Antioxidans (N-Acetylcystein) hob sowohl den ROS-Anstieg als auch die JNK-Aktivierung und den Zelltod wieder auf, was zeigt, dass ROS/JNK als Signalweg für Neferins Effekt entscheidend ist spandidos-publications.com. Auf der anderen Seite können proliferationsfördernde MAPK-Wege wie ERK durch diese Alkaloide abgeschwächt werden (analog zu Befunden mit anderen Naturstoffen frontiersin.org). Insgesamt tragen Veränderungen in MAPK-Signalen – sei es durch Inhibition wachstumsfördernder Kinasen oder Aktivierung pro-apoptotischer Kinasen – zur antikarzinogenen Wirkung bei.

Nachgewiesene Effekte bei spezifischen Krebsarten

Die antitumoralen Aktivitäten von Nuciferin, Neferin und Liensinin wurden in verschiedenen Tumormodellen beobachtet:

• Brustkrebs: In vitro zeigte sich, dass Nuciferin und Liensinin das Wachstum von humanen Brustkrebszelllinien (MDA-MB-231, MCF-7) deutlich hemmen pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Die Wirkung beruht auf Apoptose-Induktion und Zellzyklusarrest, wie oben beschrieben. Besonders Liensinin reduzierte außerdem die Invasions- und Migrationsfähigkeit der Brustkrebszellen signifikant stärker als Nuciferin pubmed.ncbi.nlm.nih.gov, was auf ein Potential gegen Metastasierung hindeutet. In einem Mausmodell mit Knochenmetastasen durch Brustkrebs konnte oral verabreichtes Liensinin die tumorbedingte Knochenzerstörung (Osteolyse) verringern pubmed.ncbi.nlm.nih.gov.
• Lungenkrebs: Nuciferin hemmte in einem NSCLC-Modell (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) die durch Nikotin angekurbelte Tumorprogression, indem es den Wnt/β-Catenin-Signalweg blockierte und Apoptose auslöste pubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. In vivo führte Nuciferin bei NSCLC-Nacktmausxenograften zu verlangsamtem Tumorwachstum; gleichzeitig schützte es sogar die Leber der Mäuse vor nikotinbedingten Schäden pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Neferin wiederum zeigte Wirksamkeit in Lungenkarzinomzellen vom Typ A549: Es verringerte dosisabhängig die Zellviabilität, indem es Autophagie und Apoptose auslöste. Die zugrundeliegende Hemmung des PI3K/Akt/mTOR-Wegs durch Neferin in diesen Zellen wurde bereits erläutert pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Darüber hinaus steigert Neferin in Lungenkrebszellen die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, was zur Aktivierung von JNK und zum Zelltod beiträgt spandidos-publications.com. Kombiniert erhöht Neferin auch die Empfindlichkeit von Lungenkrebszellen gegenüber Chemotherapeutika (z.B. Cisplatin) durch diesen ROS-vermittelten Effekt (laut Folgestudien).
• Leberkrebs: Neferin zeigte vielversprechende Ergebnisse in hepatozellulären Karzinom-Zellen (HCC). In HepG2-Leberkrebszellen führte Neferin zu Zellzyklusarrest, Apoptose, ER-Stress und Autophagie und hemmte zudem die Angiogenese und Migration der Tumorzellen frontiersin.org. Diese vielfältigen Wirkungen – von gestopptem Zellzyklus bis zur Unterdrückung pro-tumoraler Faktoren – erklären die deutliche Wachstumssuppression von HCC-Zellen durch Neferin frontiersin.org. Nuciferin wurde ebenfalls gegen HCC untersucht: Es konnte die Proliferation von Hepatomzellen eindämmen, indem es den Zellzyklus in der G2-Phase anhielt link.springer.com. Damit verlangsamt Nuciferin das Tumorwachstum der Leberkrebszellen erheblich. Kombinationsbehandlungen oder Derivate der Lotus-Alkaloide könnten hier in Zukunft therapeutisches Potential entfalten.

(Darüber hinaus existieren Studien zu weiteren Krebsarten: Neferin wirkt z.B. pro-apoptotisch in Gebärmutterhalskrebs-Zellen (HeLa, SiHa) über ROS-generierte Autophagie pubmed.ncbi.nlm.nih.gov, und Liensinin wurde aufgrund seiner anti-entzündlichen Eigenschaften auch im Kontext von Krebsimmunologie diskutiert. Diese Befunde untermauern das breite antikarzinogene Spektrum der Lotus-Alkaloide.)

In in vitro und in vivo-Experimenten wurden u. a. Zelllinien von Brust-, Lungen-, Darm- und Leberkrebs untersucht. Dabei hemmten die Lotus-Alkaloide häufig das Zellwachstum durch Induktion von Apoptose und/oder Zellzyklus-Arrest sowie durch Unterdrückung von Invasion und Metastasierung. Nachfolgend werden zentrale Ergebnisse zusammengefasst:

• Brustkrebs (MCF-7, MDA-MB-231): Liensinin und Nuciferin inhibierten die Proliferation der humanen Brustkrebszellen in vitro deutlich pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Insbesondere Liensinin führte zu einem Anstieg des Bax/Bcl-2-Verhältnisses, Aktivierung von Caspase-3 und PARP-Spaltung sowie verminderter Zellmigration und -invasion pubmed.ncbi.nlm.nih.gov.
  In einem Mausmodell mit intratibial injizierten MDA-MB-231-Zellen reduzierte orale Gabe von Liensinin deutlich die tumorinduzierte Knochenzerstörung pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Insgesamt wirkte Liensinin wirksamer als Nuciferin und zeigte sowohl starke Antitumor- als auch antiresorptive Effekte pubmed.ncbi.nlm.nih.gov.
• Lungenkrebs (NSCLC, A549 u. a.): Nuciferin hemmte die Proliferation von Nicht-Kleinzell-Lungenkarzinomzellen (z. B. A549) und verstärkte Apoptose. Unter Nikotin-Stimulation reduzierte Nuciferin die Aktivität des Wnt/β-Catenin-Signalwegs (stabilisierte Axin, senkte β-Catenin, c-Myc, Cyclin D und VEGF-A) und verringerte das Bcl-2/Bax-Verhältnis pubmed.ncbi.nlm.nih.gov.
  In Xenograft-Modellen unterdrückte Nuciferin das Tumorwachstum deutlich pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Neferin zeigte ebenfalls bei Lungenkarzinomzellen antiproliferative Wirkung: Es induzierte ROS-generierte Apoptose, Aktivierung von MAPKs (p38, JNK), Lipidperoxidation, Verlust des mitochondrialen Membranpotenzials u. a. frontiersin.org. Zudem erhöhte Neferin die Akkumulation von P‑gp-Substraten in chemoresistenten Zellen und wirkte damit als P‑gp-Inhibitor frontiersin.org.
• Darmkrebs (CT26, HT29, HCT116): In humanen Kolorektalkarzinomzellen (HT29, HCT116) und murinen CT26-Zellen reduzierte Nuciferin die Zellviabilität und hemmte invasives Verhalten nature.com. Experimente zeigten, dass Nuciferin in vitro den PI3K/Akt-Signalweg herunterreguliert und Entzündungsmediatoren (z. B. IL-1β) senkt nature.com. In Maus-Xenograft-Modellen (CT26 und menschliche Neuroblastom-Zellen SY5Y) führte Nuciferin zu einer signifikanten Verkleinerung der Tumoren nature.com. Liensinin wirkte auch bei Brustkrebs-vermittellter Knochenmetastasierung protektiv (s. oben) – ein für das Fortschreiten von MBC relevanter Aspekt pubmed.ncbi.nlm.nih.gov.
• Leberkrebs (HepG2, Hep3B u. a.): Eine neue Studie (2025) berichtet, dass Nuciferin in hepatocellulären Karzinomen Zellproliferation hemmt, G2-Zellzyklus-Arrest induziert und Apoptose steigert researchgate.net. Mechanistisch unterdrückte Nuciferin den HER2-Akt/Erk1/2-Signalweg in HCC-Zellen, was diese Effekte vermittelt researchgate.net. Neferin zeigte ebenfalls zytotoxische Effekte in HepG2- und Hep3B-Zellen: Es erhöhte Bax/Bad und Caspase-Spiegel, reduzierte Bcl-2 und p-Akt, aktivierte p53 und MAPK (p38, Erk1/2) sowie ROS-Produktion pmc.ncbi.nlm.nih.gov. In Mausmodellen hemmte Nuciferin in vivo das Wachstum von HCC-Xenograft-Tumoren researchgate.net, womit die in vitro-Befunde bestätigt wurden.

Molekulare Wirkmechanismen

Die Lotus-Alkaloide greifen an mehreren zellulären Zielpunkten an:

• Apoptose: Sowohl Nuciferin als auch Neferin/Liensinin aktivieren den intrinsischen Apoptoseweg. Dies zeigt sich durch ein erhöhtes Bax/Bcl-2-Verhältnis, Aktivierung von Caspase‑3/‑9 und PARP-Spaltung pubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. In Brustkrebszellen löste Liensinin Caspase‑3-vermittelte Apoptose aus pubmed.ncbi.nlm.nih.gov, in Lungentumorzellen reduzierte Nuciferin das antiapoptotische Bcl-2 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. In HCC-Zellen beschleunigt Nuciferin ebenfalls apoptotischen Zelltod researchgate.net. Neferin aktiviert zudem ROS-Produktion, was mitochondrial vermittelte Apoptose fördert frontiersin.org.
• Zellzyklus-Arrest: Mehrere Alkaloide blockieren den Zellzyklus. Nuciferin sorgte in HCC-Zellen für einen G2/M-Arrest researchgate.net. Auch Liensinin und Nuciferin führten in Brustkrebszellen zu einer Verlangsamung der DNA-Synthese und erhöhter sub-G1-Fraktion pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Neferin induzierte in manchen Modellen (z. B. MDA-MB-231, neuroblastomale Zellen) einen G1- bzw. G2/M-Arrest pmc.ncbi.nlm.nih.govfrontiersin.org, was das Zellwachstum weiter hemmt.
• Migration/Metastasierung: Liensinin verringerte die Migration und Invasion von Brustkrebszellen deutlich pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Nuciferin reduzierte die Invasivität von Lungen- und Kolonkarzinomzellen pubmed.ncbi.nlm.nih.govnature.com. Auch Neferin blockierte bei diversen Tumorzellen die epithelial-mesenchymale Transition (z. B. Erhöhung von E-Cadherin, Senkung von Snail/Vimentin) und hemmt so Metastasierungsprozesse pmc.ncbi.nlm.nih.gov.
• Signalwege: Mehrere für Krebs relevante Signalwege werden moduliert. Nuciferin unterdrückt den PI3K/Akt-Weg – etwa in Neuroblastom- und CT26-Zellen ist p-Akt erniedrigt nature.com. Gleichzeitig zeigt Nuciferin bei NSCLC eine starke Hemmung des Wnt/β-Catenin-Pfads (Stabilisierung von Axin, Senkung von β-Catenin und downstream c-Myc/Cyclin D) pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Neferin aktiviert stress-assoziierte MAP-Kinasen: So steigert es bei Lungenkrebs p-JNK und p-p38 pmc.ncbi.nlm.nih.gov und vermittelt über ROS dann Apoptose frontiersin.org. Liensinin erhöhte in Brustzellen p53 und p27 (CKI) und senkte Cyclin D1 pmc.ncbi.nlm.nih.gov. In HCC-Zellen hemmt Nuciferin die HER2-Akt/Erk-Signalisierung researchgate.net. Insgesamt zeigen die Lotus-Alkaloide eine Mehrfachhemmung (Multi-Target-Wirkung) in wichtigen Tumorsignalwegen.

Wirkpotenzen verschiedener Lotus-Alkaloide

Untersuchungen vergleichen die Effekte der einzelnen Alkaloide. So war in einem Brustkrebsmodell Liensinin deutlich wirksamer als Nuciferin pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Liensinin zeigte stärkere Induktion von Apoptose und Unterdrückung der Invasion verglichen mit Nuciferin pubmed.ncbi.nlm.nih.gov.

Neferine, ein Bisbenzylisochinolin-Alkaloid, erzielte generell kräftige zytotoxische Effekte in zahlreichen Tumorzelllinien frontiersin.org. Isoliensinin und pronuciferin – ebenfalls Lotus-Alkaloide – zeigten ähnliche Trends (z. B. Apoptoseinduktion und Wachstumshemmung) pmc.ncbi.nlm.nih.gov. In Zellkulturstudien liegen die wirksamen Konzentrationen (IC50) typischerweise im niedrigen µM- bis mg/mL-Bereich, wobei Neferine oft in noch geringerer Konzentration wirkt als Nuciferin. Insgesamt deuten die Daten darauf hin, dass Strukturvarianten (aporphin vs. bisbenzyl) die Potenz modulieren – mit Bisbenzylisochinolinen (Neferine, Liensinine, Isoliensinine) häufig als die potenteren Verbindungen pubmed.ncbi.nlm.nih.govfrontiersin.org.

Kombination mit Chemotherapeutika und MDR

Mehrere Studien untersuchten Lotus-Alkaloide in Kombination mit Standard-Chemotherapeutika oder in multiresistenten Modellen:

• Nuciferin + Chemotherapie: Liu et al. zeigten 2020, dass Nuciferin die Paclitaxel-Resistenz (P‑gp/ABCB1) in Krebstierzellen aufhebt. Nuciferin steigerte die Anflutung von Doxorubicin und Rhodamin123 in MDR-Zellen und hemmte ATPase-Aktivität. In vivo erzeugte die Kombination Nuciferin + Paclitaxel eine sehr starke synergistische Tumorzellhemmung (Kombinationsindex CI<0,1) pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Auch Resistenzen gegen Docetaxel und Doxorubicin konnten in Zellkulturen durch Nuciferin überwunden werden pubmed.ncbi.nlm.nih.gov.
• Neferin und P‑gp: Neferin fungiert als effektiver P‑gp-Inhibitor: Es steigert die Akkumulation von P‑gp-Substraten in MDR-Zellen und führt zu sogenannter Collateral Sensitivity (Hypersensibilität) der chemotherapierefraktären Zellen frontiersin.org. Durch Hemmung des PI3K/Akt/ERK-Wegs senkte Neferin die Expression von Nrf2/HIF-1α und damit auch von P‑gp/BCRP, was die Empfindlichkeit multiresistenter Tumorzellen erhöhte pubmed.ncbi.nlm.nih.govfrontiersin.org.
• Synergien mit Zytostatika: Zusätzlich wurde berichtet, dass Neferin die Wirkung von Cisplatin in Lungenkrebszellen verstärkt (u. a. vermehrte ROS-Bildung, Autophagie, verminderte PI3K/Akt/mTOR-Signalisierung) pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Vergleichbare synergistische Effekte wurden für Nuciferin mit anderen Natursubstanzen oder Zytostatika angedeutet, was die pharmakologische Relevanz als Chemo-Adjuvans unterstützt pubmed.ncbi.nlm.nih.govfrontiersin.org.

Klinische Relevanz und Toxizität

Bisher liegen überwiegend präklinische Befunde vor, klinische Studien am Menschen fehlen. In Tierversuchen zeigt die Einnahme von Nelumbo-Extrakten hohe Sicherheitsmargen. Akute Toxizitätsstudien an Ratten ergaben LD₅₀-Werte für Lotus-Exktrakte von über 2 g/kg (kein Todesfall bei diesem Maximaldosis) cir-safety.org. Auch subchronische Fütterung von Lotusextrakten (Samen, Lotus-Tee) führte zu keinen gravierenden Organveränderungen; NOAELs lagen bei mehreren 1000 mg/kg/d cir-safety.org. In-silico-Toxizitätsanalysen prognostizieren für Neferin ein günstiges Sicherheitsprofil: Keine relevante Toxizität wurde vorhergesagt (höchstens „equivocal“ Hautsensibilisierung) frontiersin.org.

Dennoch ist Vorsicht geboten: Einige Lotus-Samenextrakte können bei Langzeiteinnahme Reproduktionseffekte zeigen (Steroidogenese-Inhibition bei hohen Dosen) cir-safety.org. In der onkologischen Anwendung sind bislang nur kaum Daten verfügbar – Lotus-Alkaloide werden nicht als zugelassene Medikamente eingesetzt. Potenzial für die Krebstherapie besteht vor allem in weitergehenden präklinischen Untersuchungen, die eine klinische Erprobung vorbereiten könnten.

Quellen: Aktuelle Primärliteratur der letzten Jahre mit experimentellen Befunden zu Nuciferin, Neferin/Liensinin und verwandten Verbindungen pubmed.ncbi.nlm.nih.gov pubmed.ncbi.nlm.nih.gov nature.com researchgate.net frontiersin.org pubmed.ncbi.nlm.nih.gov frontiersin.org sowie Übersichtsartikel cir-safety.org.